フルオロアルキル基を有する光学活性アミン類の効率的な不斉合成法の開発

含氟烷基光学活性胺的高效不对称合成方法的开发

基本信息

批准号：
21K06489
负责人：
河村伸太郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、新規医薬や農薬の開発における重要な候補分子である、光学活性なフルオロアルキルアミン類を合成することを最終目的とし、立体選択的な含窒素ヘテロ環の形成を伴う分子内アミノフルオロアルキル化反応の開発を行なっている。本反応はラジカル機構で進行するが、反応性の高いラジカル中間体に対し、立体選択的な触媒的なアミノ化を行う点がチャレンジングである。本年度は、昨年度に引き続き、市販されている光学活性配位子のスクリーニングから検討を開始した。銅触媒アミノトリフルオロメチル化反応をモデルに、多種の配位子の添加を行い、生成物のエナンチオマー比を調査したところ、立体選択性の制御が可能な分子骨格を数種特定することに成功した。特に、70%程度のエナンチオマー比で目的物を与える配位子を見出すことができたことは、大きな進展であった。また、立体制御が可能な配位子の主骨格は類似の部分構造を有しており、新規配位子開発に向けて重要が得られた。本年度は、配位子のスクリーニングに加えて、反応中に生じるラジカル種の反応性 (ラジカルフィリシティ) の詳細や銅触媒および配位子が反応に及ぼす影響について、理論計算による詳細な機構研究もあわせて実施した。特に、配位子は反応経路に大きな影響を及ぼし、配位子上の置換基の電子的効果が生成物の選択性にも影響することが明らかになった。現在、本機構的知見をもとに、特定した配位子の主骨格を有する新規配位子の設計・合成を開始しており、収率および立体選択性の向上を目的とした検討を進めている。

这项研究的最终目标是合成光学活性的氟烷基胺，这是新药和农用化学品开发中的重要候选分子。我们正在开发烷基化反应。尽管该反应通过自由基机制进行，但挑战在于对高反应性自由基中间体进行立体选择性催化胺化。今年，继去年之后，我们通过筛选市售的光学活性配体开始了我们的研究。我们以铜催化的氨基三氟甲基化反应为模型，添加了各种类型的配体并研究了产物的对映体比例，并成功鉴定了几种可以控制立体选择性的分子框架。特别是，发现一种配体可以提供对映体比例约为 70% 的所需产物，这是一项重大突破。此外，可空间控制的配体的主骨架具有相似的部分结构，这对于新配体的开发具有重要意义。今年，除了筛选配体之外，我们还将利用理论计算进行详细的机理研究，以检查反应过程中产生的自由基物种的反应性（亲自由基性）的细节以及铜催化剂和配体对反应的影响。执行。特别是，已经表明配体对反应途径具有显着影响，并且配体上取代基的电子效应也影响产物的选择性。目前，基于这一机理知识，我们已经开始设计和合成具有已识别配体主骨架的新配体，并正在进行旨在提高产量和立体选择性的研究。