Genetic studies on tumor suppression by innate immune system in Drosophila

果蝇先天免疫系统抑制肿瘤的遗传学研究

基本信息

批准号：
21K06277
负责人：
井上喜博
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyoto Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

大半の生物は自然免疫系しか備えていない。それらの生物でも癌は発生するが、自然免疫系による癌細胞の認識，排除する機構については十分に理解されていない。ショウジョウバエmxc変異体では造血組織（LG）内の未分化細胞が異常増殖し、他の組織に浸潤する。同変異体において自然免疫系が強く活性化されており、その結果AMPペプチドが誘導され、それらには抗癌作用があることを示した。本研究の目的は、mxc腫瘍が発生、悪性化する機構、癌が血球細胞に認識され、免疫担当組織で自然免疫系が活性化される機構、AMPsが癌細胞だけに作用し、抑制する機構を明らかにすることである。2022年度は、まず、腫瘍により自然免疫経路が活性化される機構の解明を目指した。mxc変異体では体液中の血球細胞内に活性酸素種(ROS)が蓄積していた。抗酸化物質を与えてこれを除去するとAMPsのmRNA量が減少し、腫瘍が増大した。変異体の血球細胞ではROS産生酵素DuoxのmRNA量が上昇していた。血球細胞でこれをノックダウンするとAMPsのmRNA量が減少した。これらの結果は、腫瘍を認識した血球細胞内でDuoxが誘導され、ROSが産生されたと解釈できる。変異体ではより多くの血球細胞が脂肪体にも局在していた。これらを介して癌に関する情報が脂肪体に伝わり、自然免疫経路が活性化された。その結果、AMPが誘導されたという可能性がある。次に、自然免疫系が腫瘍を認識する機構についても検討した。変異体のLGではMMP１、２が大量発現していた。変異体LGでMMP2を低下させると脂肪体でのAMP発現が抑制された。LG腫瘍におけるMMP2の異常発現が、最終的に脂肪体での自然免疫系の活性化に関連すると考えている。ショウジョウバエの血球細胞が腫瘍を認識し、免疫担当組織(脂肪体)に情報を伝達した結果、自然免疫経路が活性化されるというモデルを提唱した。

大多数生物体仅具有先天免疫系统。尽管癌症发生在这些生物体中，但先天免疫系统识别和消除癌细胞的机制尚不完全清楚。在果蝇 mxc 突变体中，造血组织 (LG) 内的未分化细胞异常增殖并侵入其他组织。该突变体先天免疫系统被强烈激活，从而诱导出 AMP 肽，表明它们具有抗癌作用。本研究的目的是探讨mxc肿瘤发展和恶性的机制、癌症被血细胞识别以及在免疫活性组织中激活先天免疫系统的机制以及AMP仅作用于癌症的机制细胞并抑制它们的目的是澄清。 2022 财年，我们的首要目标是阐明肿瘤激活先天免疫途径的机制。在 mxc 突变体中，活性氧 (ROS) 在体液中的血细胞内积累。当给予并去除抗氧化剂时，AMPs mRNA 水平下降并且肿瘤生长。突变血细胞中产生 ROS 的酶 Duox 的 mRNA 水平增加。当血细胞中的这一点被抑制时，AMPs mRNA 的数量就会减少。这些结果可以解释为 Duox 在识别肿瘤和产生 ROS 的血细胞中被诱导。在突变体中，更多的血细胞也集中在脂肪垫中。通过这些，有关癌症的信息被传递到脂肪体，并激活先天免疫途径。结果，可能诱导了AMP。接下来，我们研究了先天免疫系统识别肿瘤的机制。 MMP1 和 2 在突变体 LG 中大量表达。降低突变型 LG 中的 MMP2 可以抑制脂肪体内的 AMP 表达。我们认为 LG 肿瘤中 MMP2 的异常表达最终与脂肪垫中先天免疫系统的激活有关。我们提出了一种模型，其中果蝇血细胞识别肿瘤并将信息传递到免疫活性组织（脂肪体），从而激活先天免疫途径。