レーザー照射によるアミロイド線維の破壊機構を分子動力学シミュレーションで解明する

利用分子动力学模拟阐明激光照射对淀粉样蛋白纤维的破坏机制

• 批准号: 21K06118
• 负责人: 奥村 久士
• 金额: $ 1.75万
• 依托单位: Center for Novel Science Initatives, National Institutes of Natural Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06118/
• 关键词: 分子動力学シミュレーション; アミロイド線維; ポリアラニン; 赤外線レーザー; アミロイドβペプチド; 水; 分子動力学シミュレーション; アミロイド線維; ポリアラニン; 赤外線レーザー; アミロイドβペプチド; 水

タンパク質は本来正しく折りたたみ、生命にとって必要不可欠な機能を果たす。しかし、時に凝集し、そのタンパク質凝集体が病気を引き起こすことがある。これまでに約40種類の神経変性疾患がタンパク質凝集体により引き起こされることが分かっている。これらのタンパク質凝集体に赤外自由電子レーザーを照射して破壊し、新しい治療法開発につなげようという試みが行われている。しかし、タンパク質凝集体が自由電子レーザーにより破壊される機構は分かっていなかった。昨年度、アルツハイマー病の原因となるアミロイドβ（Aβ）ペプチドの凝集体について赤外自由電子レーザーを照射する過程を調べる分子動力学シミュレーションを行い、その破壊過程を原子レベルで初めて解明した。今年度はポリアラニン病の原因物質であるポリアラニン凝集体に対して自由電子レーザーを照射する分子動力学シミュレーションを実行した。具体的にはまず、ポリアラニンのアミロイド線維中の分子間βシートを形成しているC=O結合の伸縮振動スペクトルを計算し、共鳴周波数を特定した。次にその振動数で振動する電場をかける非平衡分子動力学シミュレーションを行った。実験と同じように一定時間間隔をあけて次々とパルス状の電場をかけた。この系について分子間βシート構造が破壊される過程を観察した。その結果、(1)ポリアラニンの凝集体もAβペプチド凝集体と同じように自由電子レーザーにより破壊されること、(2) ポリアラニンの凝集体のほうがAβペプチド凝集体よりも破壊されにくいことが初めて明らかになった。今後はなぜポリアラニン凝集体はAβペプチド凝集体よりもレーザーで破壊されにくいのか、その理由の解明に取り組む。これまでAβペプチド凝集体の研究で周辺の水分子が凝集体の破壊に重要な働きを担っていることが分かったので、水分子とタンパク質凝集体の相互作用に注目して解析を続ける。

蛋白质正确折叠并为生命执行基本功能。但是，有时它聚集了，蛋白质聚集体会引起疾病。迄今为止，已经发现大约40种类型的神经退行性疾病是由蛋白质聚集体引起的。试图通过用红外游离电子激光照射这些蛋白质骨料，从而导致新疗法的发展。但是，尚不清楚蛋白质聚集体被游离电子激光器破坏的机制。去年，我们进行了一个分子动力学模拟，以研究在淀粉样蛋白β（Aβ）肽聚集体上辐射红外的游离电子激光的过程，该肽会导致阿尔茨海默氏病，这是我们第一次阐明了原子水平的销毁过程。今年，我们进行了分子动力学模拟，其中将游离电子激光器辐射为多苯胺聚集体，后者是多酰氨酸疾病的致病性物质。具体而言，首先，计算出在多酰胺淀粉样蛋白纤维中形成分子间β板的C = O键的拉伸振动光谱，以确定共振频率。接下来，通过在该频率下应用电场振荡进行非平衡分子动力学模拟。与实验一样，脉冲电场是在定期的，一个接一个地施加的。观察到该系统中分子间β-折叠结构被破坏的过程。结果，（1）（1）多丙氨酸聚集体也被游离电子激光器破坏，就像Aβ肽聚集体一样，（2）多丙氨酸聚集体比Aβ肽聚集体破坏的可能性较小。将来，我们将努力澄清为什么比阿氨酸骨料比Aβ肽聚集体销毁的可能性较小。到目前为止，对Aβ肽聚集体的研究已经发现，周围的水分子在骨料破坏中起着重要作用，因此我们继续进行分析，重点是水分子与蛋白质聚集体之间的相互作用。