大腸ムチンの質的・量的制御に関する分子機序の解明と大腸がん予防への展開

阐明结直肠粘蛋白定性和定量控制的分子机制及其在结直肠癌预防中的发展

• 批准号: 21K05471
• 负责人: 東村 泰希
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Ishikawa Prefectural University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K05471/
• 关键词: 大腸がん; 炎症性腸疾患; ゴブレット細胞; ムチン; レクチン; bach1; 杯細胞; 腸内細菌叢

大腸粘液層の脆弱化は大腸がん発症に関与することから，粘液層を強固に保つことが大腸がん予防において肝要である．申請者はこれまでに，抗酸化経路と腸管疾患に関する研究を展開しており，中でも抗酸化酵素群の発現を制御する転写抑制因子であるBach1に着目している．本研究は，これら一連の成果の中で見出された「Bach1欠損に伴う大腸粘液分泌の亢進」という現象を発展させ，Bach1が大腸粘液の性状を制御する様相を分子レベルで解析し，大腸がん予防におけるBach1制御の意義について明らかにすることを研究目的とした．これまでの研究経過において，Bach1欠損マウスでは，腸ムチンの糖鎖修飾様式が変化することを見出しており，その結果として，大腸ゴブレット細胞からのムチン分泌経路に異常が生じている可能性を示した．令和4年度においては，①Bach1の発現制御がムチン糖鎖修飾を変化させる仕組み，②Bach1欠損マウスにおけるムチン分泌能，上記2点を明らかにすることを目指し研究をおこなった．①に関しては，ムチン産生能を有するヒト大腸がん細胞株であるLS174T細胞を用いたin vitro試験をおこなった．RNA干渉やヘミン処理によるBach1の発現制御を実施し，ムチンの糖鎖修飾様式が変化するか否かを検証した．その結果，Bach1欠損マウスにおいて観察された糖鎖修飾様式の変化を検出することが出来なかった．一方で，②に関しては，大腸ゴブレット細胞からのムチン分泌を経時的に評価するため，マウス大腸を用いたin vivo腸管灌流法をおこなった．令和4年度の実績として，in vivo腸管灌流法の手技を確立させた．

由于结肠粘液层的减弱与结肠癌的发生有关，因此保持强大的粘液层对于预防结肠癌至关重要。申请人一直在进行抗氧化途径和肠道疾病的研究，重点关注Bach1，一种控制抗氧化酶表达的转录抑制因子。这项研究扩展了一系列结果中发现的“与 Bach1 缺陷相关的结肠粘液分泌增加”的现象，并在分子水平上分析了 Bach1 如何控制结肠粘液的特性。旨在阐明 Bach1 调控在癌症预防中的意义。在迄今为止的研究过程中，我们发现Bach1缺陷小鼠的肠道粘蛋白糖基化模式发生了变化，因此我们发现结肠杯状细胞的粘蛋白分泌途径可能出现异常。 2020财年，我们进行了研究，目的是阐明以下两点：（1）Bach1表达调节改变粘蛋白糖基化的机制，以及（2）Bach1缺陷小鼠的粘蛋白分泌能力。关于①，我们使用LS174T细胞（一种具有粘蛋白产生能力的人结肠癌细胞系）进行了体外测试。我们通过RNA干扰和氯化血红素处理控制Bach1的表达，并验证粘蛋白的糖基化模式是否发生变化。因此，我们无法检测到 Bach1 缺陷小鼠中观察到的糖基化模式的变化。另一方面，关于②，为了评估结肠杯状细胞的粘蛋白分泌随时间的变化，我们使用小鼠结肠进行了体内肠道灌注方法。 2020 年，我们建立了体内肠道灌注技术。

项目成果

Involvement of transcription repressor Bach1 in function of intestinal goblet cells

转录抑制因子 Bach1 参与肠杯状细胞的功能

• 发表时间: 2022
• 作者: Akari Yonezawa;Katsura Mizushima;Yasuko Hirai;Hiroaki Tateno;Akihiko Muto;Kazuhiko Igarashi;Tomohisa Takagi;Yuji Naito;Yasuki Higashimura
• 通讯作者: Yasuki Higashimura

転写抑制因子Bach1は多量体免疫グロブリン受容体の発現調節を介して腸管腔へのIgA分泌を制御する

转录抑制因子 Bach1 通过调节多聚免疫球蛋白受体的表达来控制 IgA 分泌到肠腔中。

• 发表时间: 2022
• 作者: 近澤 未歩;湊 健一郎;東村泰希，水島かつら，髙木智久，武藤哲彦，五十嵐和彦，内藤裕二
• 通讯作者: 東村泰希，水島かつら，髙木智久，武藤哲彦，五十嵐和彦，内藤裕二

大腸ゴブレット細胞の機能における 転写抑制因子 Bach1 の影響について

转录抑制因子 Bach1 对结肠杯状细胞功能的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 米澤明莉;水島かつら;平井泰子;舘野浩章;武藤哲彦,五十嵐和彦;髙木智久;内藤裕二;東村泰希
• 通讯作者: 東村泰希

転写抑制因子Bach1が腸管粘膜免疫でのIgA分泌に及ぼす影響

转录抑制因子Bach1对肠粘膜免疫过程中IgA分泌的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 濵田理久;水島かつら;髙木智久;武藤哲彦;五十嵐和彦;内藤裕二;東村泰希
• 通讯作者: 東村泰希

寒天由来のオリゴ糖：アガロオリゴ糖の健康機能性について

琼脂低聚糖：关于琼脂低聚糖的保健功能

• 发表时间: 2022
• 作者: 小礒 香織;今村 優香;前田 海成;渡辺 智;横井 彩子;山内 淳;古庄 律;谷岡 由梨;東村泰希
• 通讯作者: 東村泰希