Quantitative prediction of reaction mechanisms catalyzed by metalloproteins and of protein-ligand interactions

金属蛋白催化反应机制和蛋白质-配体相互作用的定量预测

基本信息

批准号：
21K04985
负责人：
齋藤徹
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hiroshima City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

2022年度は、初年度に構築した量子力学/古典力学混合分子動力学（QM/MM MD）シミュレーション基盤技術を活用し、金属酵素ウレアーゼの様々なウレアーゼ阻害剤（ヒドロキシ尿素、AHA、NBPTO）の結合様式ならびに阻害機構の研究を実施した。QM/MM メタダイナミクスシミュレーションから各阻害機構における活性化自由エネルギーおよび反応自由エネルギーを算出し、NBPTO > AHA > ヒドロキシ尿素の順に酵素-阻害剤複合体を形成しやすい（結合親和性が高い）ことを定量的に示すことができた。また、これらの結果と阻害能の指標となる実験値（IC50値）との間に強い相関関係が見られたため、生体分子シミュレーションの結果をもとに優れた阻害剤設計が可能であると言える。研究成果は学術論文誌Molecules誌に掲載され、一連の成果により2022年度の日本蛋白質科学会若手奨励賞を受賞した。本研究課題に関する内容で、国内会議において招待講演を2件行った。インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼによる一重項酸素生成機構については、第55回酸化反応討論会等で成果発表を行った。ニューヨーク市立大学のLiuグループとの国際共同研究では、Watson-Crick型塩基対におけるグアニンラジカルカチオン種と一重項酸素との反応について、実験と高精度量子化学計算を用いて解明した。研究成果は学術論文誌Journal of Physical Chemistry B誌に掲載された。

2022年，我们将利用第一年开发的量子力学/经典力学混合分子动力学（QM/MM MD）模拟平台技术，研究各种脲酶抑制剂（羟基脲、AHA、NBPTO）与金属酶脲酶的结合。研究了抑制模式和抑制机制。我们通过QM/MM元动力学模拟计算了每种抑制机制的活化自由能和反应自由能，发现酶-抑制剂复合物更容易形成（结合亲和力更高），顺序为NBPTO>AHA>羟基脲。能够定量地证明这一点。此外，观察到这些结果与作为抑制能力指标的实验值（IC50值）之间存在很强的相关性，因此可以说基于生物分子模拟的结果设计优异的抑制剂是可能的。该研究成果发表在学术期刊《Molecules》上，并因这一系列成果获得了2022年日本蛋白质学会青年鼓励奖。我在国内会议上做了两次与本研究课题相关的特邀报告。关于吲哚胺-2,3-双加氧酶产生单线态氧的机制，我们在第55届氧化反应研讨会等活动上发表了我们的研究成果。在与纽约市立大学刘小组的国际合作中，我们利用实验和高精度量子化学计算阐明了鸟嘌呤自由基阳离子物种与沃森-克里克碱基对中的单线态氧之间的反应。研究成果发表在学术期刊Journal of Physical Chemistry B上。