自己免疫を抑制する胸腺髄質上皮細胞への分化を決定するマスター制御転写因子の同定

鉴定决定分化为抑制自身免疫的胸腺髓质上皮细胞的主调控转录因子

基本信息

批准号：
21J14033
负责人：
堀江健太
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

一次リンパ組織胸腺は、T細胞分化を担う臓器である。胸腺の髄質領域に存在する髄質上皮細胞は、自己免疫疾患を抑制するために、組織特異抗原を異所的に発現する。これらの遺伝子は、主に転写調節因子AIRE (Autoimmune regulator) によって発現制御される。AIREを欠失すると自己免疫が生じることから、髄質上皮細胞は自己免疫の抑制に必須な役割を担う。髄質上皮細胞は遺伝子発現の違いから4種類に分類される。このうち、AIRE陽性髄質上皮細胞は、AIREの発現を失うとPost-Aire髄質上皮細胞へと分化する。Post-Aire髄質上皮細胞は、AIREを発現しなくてもAIRE依存性組織特異的抗原を多数発現することがわかっているが、その分子機構は不明であった。本研究は、Post-Aire髄質上皮細胞においてAIRE依存性組織特異的抗原を発現誘導する転写因子Xを同定した。また、転写因子Xの標的遺伝子座のクロマチン構造は、AIRE陽性髄質上皮細胞では閉塞されているが、Post-Aire髄質上皮細胞への分化に従ってAIRE依存的に開放することが判明した。つまり、転写因子Xは、AIREが引き起こすクロマチン構造変化を利用して、AIRE依存的な組織特異的抗原を発現誘導する。さらに、転写因子Xを胸腺上皮細胞特異的に欠損するマウスでは、末梢臓器に対する自己免疫が生じたことが判明した。本研究は、胸腺上皮細胞において、自己免疫を抑制する新たな分子機構を解明した研究となった。

胸腺是一种初级淋巴组织，是负责 T 细胞分化的器官。存在于胸腺髓质区域的髓质上皮细胞异位表达组织特异性抗原以抑制自身免疫性疾病。这些基因的表达主要受转录调节因子AIRE（自身免疫调节因子）的控制。由于 AIRE 缺失会导致自身免疫，因此髓质上皮细胞在抑制自身免疫方面发挥着重要作用。根据基因表达的差异，髓质上皮细胞分为四种类型。其中，当AIRE表达缺失时，AIRE阳性髓质上皮细胞分化为Aire后髓质上皮细胞。已知 AIRE 后髓质上皮细胞即使不表达 AIRE，也会表达许多 AIRE 依赖性组织特异性抗原，但其分子机制尚不清楚。这项研究鉴定了转录因子 X，它可诱导 AIRE 后髓质上皮细胞中 AIRE 依赖性组织特异性抗原的表达。此外，还发现转录因子靶基因位点的染色质结构换句话说，转录因子X利用AIRE引起的染色质结构变化来诱导AIRE依赖性组织特异性抗原的表达。此外，还发现胸腺上皮细胞中特异性缺乏转录因子X的小鼠会对周围器官产生自身免疫。这项研究阐明了抑制胸腺上皮细胞自身免疫的新分子机制。