自己免疫を抑制する胸腺髄質上皮細胞への分化を決定するマスター制御転写因子の同定

鉴定决定分化为抑制自身免疫的胸腺髓质上皮细胞的主调控转录因子

基本信息

批准号：
21J14033
负责人：
堀江健太
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

一次リンパ組織胸腺は、T細胞分化を担う臓器である。胸腺の髄質領域に存在する髄質上皮細胞は、自己免疫疾患を抑制するために、組織特異抗原を異所的に発現する。これらの遺伝子は、主に転写調節因子AIRE (Autoimmune regulator) によって発現制御される。AIREを欠失すると自己免疫が生じることから、髄質上皮細胞は自己免疫の抑制に必須な役割を担う。髄質上皮細胞は遺伝子発現の違いから4種類に分類される。このうち、AIRE陽性髄質上皮細胞は、AIREの発現を失うとPost-Aire髄質上皮細胞へと分化する。Post-Aire髄質上皮細胞は、AIREを発現しなくてもAIRE依存性組織特異的抗原を多数発現することがわかっているが、その分子機構は不明であった。本研究は、Post-Aire髄質上皮細胞においてAIRE依存性組織特異的抗原を発現誘導する転写因子Xを同定した。また、転写因子Xの標的遺伝子座のクロマチン構造は、AIRE陽性髄質上皮細胞では閉塞されているが、Post-Aire髄質上皮細胞への分化に従ってAIRE依存的に開放することが判明した。つまり、転写因子Xは、AIREが引き起こすクロマチン構造変化を利用して、AIRE依存的な組織特異的抗原を発現誘導する。さらに、転写因子Xを胸腺上皮細胞特異的に欠損するマウスでは、末梢臓器に対する自己免疫が生じたことが判明した。本研究は、胸腺上皮細胞において、自己免疫を抑制する新たな分子機構を解明した研究となった。

原发性淋巴组织胸腺是负责T细胞分化的器官。胸部上皮细胞存在于胸腺异位表达组织特异性抗原以抑制自身免疫性疾病。这些基因主要由转录调节器AIRE（自身免疫调节剂）表达。 AIRE的删除会导致自身免疫性，因此髓质上皮细胞在抑制自身免疫性中起着至关重要的作用。由于基因表达的差异，髓质上皮细胞可以分为四种类型。其中，AIRE阳性髓质上皮细胞在失去AIRE的表达时将其分化为后电髓上皮细胞。尽管已发现后尿液上皮细胞在不表达AIRE的情况下表达许多依赖AIRE的组织特异性抗原，但它们的分子机制尚不清楚。这项研究确定了转录因子X，该因子X诱导AIR依赖性组织特异性抗原在后延髓上皮细胞中的表达。此外，在AIRE阳性延髓上皮细胞中闭塞了转录因子X的染色质结构，但发现在分化为后eaire延迟延髓上皮细胞后释放的AIRE依赖性释放。换句话说，转录因子X利用了由AIRE引起的染色质结构变化，以诱导依赖AIRE的组织特异性抗原的表达。此外，发现特别缺乏转录因子X胸皮细胞的小鼠导致自身免疫性与外围器官。这项研究揭示了抑制胸腺上皮细胞自身免疫性的新分子机制。