深層学習を用いたPPI制御分子の創出

使用深度学习创建 PPI 控制分子

• 批准号: 21J13988
• 负责人: 浅輪 泰允
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J13988/
• 关键词: カルボラン; ３次元分子; ケミカルスペース; PPI

本研究では、カルボランの二十面体構造に着目し、12頂点から任意の3か所に置換基を導入することで、すべての空間を網羅的に探索できる5パターンの3置換カルボランを構想し、実証を行った。第一に、前例のないDOSを志向した3置換カルボランの合成を、o-、m-、p-カルボランの炭素、ホウ素からなる12頂点の反応性の違いを駆使して達成した。さらに、すべての骨格パターンにおいて、その絶対的な置換基配置を単結晶X線構造解析により決定した。今回、確立した合成法に基づけば、側鎖にあたる置換基を簡便かつ自由に変換できるため、SAR研究に大いに役立つ。また、系統的に合成した42化合物のPMI解析により、5パターンの骨格は、それぞれで異なる多様な分子形状をもつことを明らかにした。第二に、新たな創薬標的であるPPIを狙った生物活性評価を行い、新発見の活性を有する化合物を含めて、27の活性化合物を見出すことに成功した。あらゆる空間を探索できるカルボラン化合物のスクリーニングから得られる網羅的なSAR解析は、医薬品開発の初期段階において、早期に有望な分子を発見することに役立つと期待される。また興味深いことに、HIF-1α/p300やRABV N-タンパク質のPPI阻害活性を有する化合物を見出すだけなく、これまでに報告されたことのないRABVの増殖を亢進する化合物を発見した。これらの結果から、3置換カルボランが未だかつてないPPI制御化合物の設計に有望であることが示された。このように、本研究で構想から実証まで行った5パターンの3置換カルボランを用いて、すべての方向を満たすように3次元的に置換基を配置できる分子を系統的に設計する戦略には、他の創薬アプローチでは得られなかった新たな生物活性分子を創出するという大きな可能性が秘めていると確信している。

在这项研究中，我们关注碳硼烷的二十面体结构，通过在12个顶点的任意三个位置引入取代基，我们设想了可以全面搜索所有空间的五种三取代碳硼烷模式。首先，我们充分利用邻碳硼烷、间碳硼烷和对碳硼烷中由碳和硼组成的12个顶点的反应性差异，实现了针对DOS的三取代碳硼烷的前所未有的合成。此外，所有骨架模式的绝对取代基构型均通过单晶X射线结构分析确定。基于新建立的合成方法，侧链上的取代基可以轻松自由地转换，这对于SAR研究非常有用。此外，对 42 种系统合成的化合物的 PMI 分析表明，五种骨架模式中的每一种都具有多种不同的分子形状。其次，我们评估了作为新药物靶点的质子泵抑制剂的生物活性，并成功发现了27种活性化合物，其中包括新发现的活性化合物。通过筛选可搜索所有空间的碳硼烷化合物而获得的综合 SAR 分析预计将有助于在药物开发的早期阶段早期发现有前途的分子。有趣的是，他们不仅发现了一种对HIF-1α/p300和RABV N蛋白具有PPI抑制活性的化合物，而且还发现了一种增强RABV增殖的化合物，这是以前从未报道过的。这些结果表明，三取代碳硼烷有望用于设计前所未有的 PPI 控制化合物。这样，本研究从概念到论证所进行的利用三取代碳硼烷的五种模式系统地设计取代基可以三维排列以满足各个方向的分子的策略包括：我们认为该方法具有创造新的生物活性分子的巨大潜力，这是使用其他药物发现方法无法获得的。

项目成果

Comprehensive exploration of three-dimensional chemical space by trisubstituted carboranes for discovery of bioactive molecule

三取代碳硼烷全面探索三维化学空间发现生物活性分子

• 发表时间: 2021
• 作者: Yasunobu Asawa;Saki Hatsuzawa;Atsushi Yoshimori;Kentaro Yamad;Akira Katoh;Hiroyuki Kouji;Hiroyuki Nakamura
• 通讯作者: Hiroyuki Nakamura