深層学習を用いたPPI制御分子の創出

使用深度学习创建 PPI 控制分子

• 批准号: 21J13988
• 负责人: 浅輪 泰允
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J13988/
• 关键词: カルボラン; ３次元分子; ケミカルスペース; PPI

本研究では、カルボランの二十面体構造に着目し、12頂点から任意の3か所に置換基を導入することで、すべての空間を網羅的に探索できる5パターンの3置換カルボランを構想し、実証を行った。第一に、前例のないDOSを志向した3置換カルボランの合成を、o-、m-、p-カルボランの炭素、ホウ素からなる12頂点の反応性の違いを駆使して達成した。さらに、すべての骨格パターンにおいて、その絶対的な置換基配置を単結晶X線構造解析により決定した。今回、確立した合成法に基づけば、側鎖にあたる置換基を簡便かつ自由に変換できるため、SAR研究に大いに役立つ。また、系統的に合成した42化合物のPMI解析により、5パターンの骨格は、それぞれで異なる多様な分子形状をもつことを明らかにした。第二に、新たな創薬標的であるPPIを狙った生物活性評価を行い、新発見の活性を有する化合物を含めて、27の活性化合物を見出すことに成功した。あらゆる空間を探索できるカルボラン化合物のスクリーニングから得られる網羅的なSAR解析は、医薬品開発の初期段階において、早期に有望な分子を発見することに役立つと期待される。また興味深いことに、HIF-1α/p300やRABV N-タンパク質のPPI阻害活性を有する化合物を見出すだけなく、これまでに報告されたことのないRABVの増殖を亢進する化合物を発見した。これらの結果から、3置換カルボランが未だかつてないPPI制御化合物の設計に有望であることが示された。このように、本研究で構想から実証まで行った5パターンの3置換カルボランを用いて、すべての方向を満たすように3次元的に置換基を配置できる分子を系統的に設計する戦略には、他の創薬アプローチでは得られなかった新たな生物活性分子を創出するという大きな可能性が秘めていると確信している。

在这项研究中，我们专注于Carboranes的二十面体结构，并提出了五种TrisubStted的Carboranes的五种模式，这些模式可以通过从12个顶点引入任何三个位置来全面探索所有空间。首先，通过利用由O-，M-，P-Carborane Carbon和Boron组成的12个顶点的反应性差异，实现了针对DOS的三取代的Carboranes的前所未有的合成。此外，通过单晶X射线结构分析确定了所有主链模式的绝对取代基排列。基于已建立的合成方法，与侧链相对应的取代基可以轻松，自由地转换，这对于SAR研究非常有用。此外，对42种化合物系统合成的PMI分析表明，五个主链结构的五种模式具有多种分子形状。其次，我们进行了针对PPI的生物学活性评估，这是一种新的药物发现靶标，并成功发现了27种活跃化合物，包括具有新发现活性的化合物。通过筛选Carborane化合物获得的详尽的SAR分析，可以探索任何空间，有望帮助在药物开发初期初期发现有希望的分子。有趣的是，我们发现了对HIF-1α/p300和RABV N蛋白具有PPI抑制活性的化合物，以及增强RABV增殖的化合物，这些化合物以前从未报道过。这些结果表明，在前所未有的PPI控制化合物的设计中，Trisubstestated Carboranes有望。因此，我们认为，系统设计可以在三维上放置取代基的分子的策略使用五种三种模式的三取代的卡泊器来满足所有方向，这些甲虫在这项研究中被认为是在这项研究中证明的，具有创造新的生物学活性分子的巨大潜力，这些分子与其他药物发现接近其他可用。

项目成果

Comprehensive exploration of three-dimensional chemical space by trisubstituted carboranes for discovery of bioactive molecule

三取代碳硼烷全面探索三维化学空间发现生物活性分子

• 发表时间: 2021
• 作者: Yasunobu Asawa;Saki Hatsuzawa;Atsushi Yoshimori;Kentaro Yamad;Akira Katoh;Hiroyuki Kouji;Hiroyuki Nakamura
• 通讯作者: Hiroyuki Nakamura