Mechanisms of adaptive immune regulation by regulatory T cells

调节性T细胞的适应性免疫调节机制

基本信息

批准号：
21H04801
负责人：
堀昌平
金额：
$ 27.21万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-05 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、Tregが組織環境の変化に対して適応的に遺伝子発現を変化させて免疫応答を制御するメカニズムの解明を目指している。(A) Foxp3とBATFの協同によるTCR依存的組織適応メカニズム：野生型Treg、Tconv、Foxp3 R397W変異Treg、BATF欠損TregのscMultiome解析を行い、Foxp3とBATFが協調的にエフェクターTreg特異的なオープンクロマチン領域とそれら遺伝子の発現を促進することを明らかにした。また、Foxp3とBATFが協調的にエフェクターTregの分化を促進するin vitro系を構築した：ナイーブCD4 T細胞にFoxp3とBATFを強制発現させてTCR刺激を加えることで、エフェクターTregと類似した遺伝子発現を示すことを明らかにした。(B) TCR依存的Treg組織適応におけるFoxp3/c-Myc経路の役割とメカニズム：Foxp3 A384T変異がエフェクターTreg選択的にTCR刺激依存的なc-Myc発現誘導と増殖を障害することを明らかにした。そして、その分子機構を明らかにするためにCUT&Tag法のセットアップを進めた。(C) Treg組織適応制御におけるエフェクターTregの不均一性とクローン選択の意義：これまでの一細胞RNA&TCR-seq解析により、Foxp3 A384T変異により強いTCRシグナルを受けて組織内に浸潤し増殖したエフェクターTregクローンが欠損することを明らかにし、それらTCRクロノタイプを4種類同定した。今年度、これらのうち1つによりA384Tマウスの肺の炎症を抑制する機能をTregに賦与できることを見いだした。そして、TCRレトロジェニックマウスを作製した結果、このTCRクロノタイプを発現する細胞はTregに分化し、肺所属リンパ節に集積して活性化することを見いだした。

在这项研究中，我们的目的是阐明Tregs通过适应性地改变基因表达来响应组织环境的变化来控制免疫反应的机制。 (A) Foxp3和BATF合作的TCR依赖性组织适应机制：对野生型Treg、Tconv、Foxp3 R397W突变Treg和BATF缺陷Treg的scMultiome分析表明，Foxp3和BATF合作创建效应Treg特异性开放染色质区域并促进这些基因的表达。我们还构建了Foxp3和BATF协同促进效应Tregs分化的体外系统：通过强迫幼稚CD4 T细胞表达Foxp3和BATF并应用TCR刺激，它们表达了与效应Tregs相似的基因。这(B) Foxp3/c-Myc 通路在 TCR 依赖性 Treg 组织适应中的作用和机制：Foxp3 A384T 突变选择性损害 TCR 刺激依赖性 c-Myc 表达诱导和效应 Treg 增殖。然后，为了阐明分子机制，我们继续建立CUT&Tag方法。 (C)效应Treg的异质性以及克隆选择在Treg组织适应调节中的重要性：之前的单细胞RNA和TCR-seq分析表明，效应Treg在接收到Foxp3 A384T产生的强TCR信号后会渗透到组织中并增殖。发现克隆被删除，并鉴定出四种类型的 TCR 克隆型。今年，我们发现其中一种可以赋予 Tregs 抑制 A384T 小鼠肺部炎症的能力。通过培育 TCR 逆转录小鼠，他们发现表达这种 TCR 克隆型的细胞分化为 Tregs，在肺相关淋巴结中积累并被激活。

项目成果

期刊论文数量（41）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Tissue-specific deficiency of clonally expanded regulatory T cells underlies tissue-restricted inflammation in Foxp3 A384T mutant mice

克隆扩增的调节性 T 细胞的组织特异性缺陷是 Foxp3 A384T 突变小鼠组织限制性炎症的基础

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshimichi Hoshiya;Ryuichi Murakami;Shohei Hori
通讯作者：
Shohei Hori

Molecular control of Treg cell differentiation and function by Foxp3 and TCR signals.

Foxp3 和 TCR 信号对 Treg 细胞分化和功能的分子控制。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
本橋ほづみ;赤池孝章;Shohei Hori
通讯作者：
Shohei Hori

Tregとアレルギー

Tregs 和过敏

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sakamoto Mariko;Murata Yoji;Tanaka Daisuke;Kakuchi Yuka;Okamoto Takeshi;Hazama Daisuke;Saito Yasuyuki;Kotani Takenori;Ohnishi Hiroshi;Miyasaka Masayuki;Fujisawa Masato;Matozaki Takashi;Masaki Tanaka;小泉修一;堀昌平
通讯作者：
堀昌平

Functional analysis of Foxp3 and its mutants by retroviral transduction of murine primary CD4(+) T Cells.

通过逆转录病毒转导小鼠原代 CD4( ) T 细胞对 Foxp3 及其突变体进行功能分析。