Mechanisms of adaptive immune regulation by regulatory T cells

调节性T细胞的适应性免疫调节机制

基本信息

批准号：
21H04801
负责人：
堀昌平
金额：
$ 27.21万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-05 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、Tregが組織環境の変化に対して適応的に遺伝子発現を変化させて免疫応答を制御するメカニズムの解明を目指している。(A) Foxp3とBATFの協同によるTCR依存的組織適応メカニズム：野生型Treg、Tconv、Foxp3 R397W変異Treg、BATF欠損TregのscMultiome解析を行い、Foxp3とBATFが協調的にエフェクターTreg特異的なオープンクロマチン領域とそれら遺伝子の発現を促進することを明らかにした。また、Foxp3とBATFが協調的にエフェクターTregの分化を促進するin vitro系を構築した：ナイーブCD4 T細胞にFoxp3とBATFを強制発現させてTCR刺激を加えることで、エフェクターTregと類似した遺伝子発現を示すことを明らかにした。(B) TCR依存的Treg組織適応におけるFoxp3/c-Myc経路の役割とメカニズム：Foxp3 A384T変異がエフェクターTreg選択的にTCR刺激依存的なc-Myc発現誘導と増殖を障害することを明らかにした。そして、その分子機構を明らかにするためにCUT&Tag法のセットアップを進めた。(C) Treg組織適応制御におけるエフェクターTregの不均一性とクローン選択の意義：これまでの一細胞RNA&TCR-seq解析により、Foxp3 A384T変異により強いTCRシグナルを受けて組織内に浸潤し増殖したエフェクターTregクローンが欠損することを明らかにし、それらTCRクロノタイプを4種類同定した。今年度、これらのうち1つによりA384Tマウスの肺の炎症を抑制する機能をTregに賦与できることを見いだした。そして、TCRレトロジェニックマウスを作製した結果、このTCRクロノタイプを発現する細胞はTregに分化し、肺所属リンパ節に集積して活性化することを見いだした。

在这项研究中，我们旨在阐明Tregs通过改变组织环境来控制免疫反应的基因表达的机制。（a）通过Foxp3和Batf之间的合作进行TCR依赖性组织适应机制：我们对野生型Treg，TCONV，FOXP3 R397W突变体Tregs和BATF缺陷treg进行了Scmultiome分析，并进行了batf缺陷的Treg，并揭示了FOXF和BATF协同促进了开放的Chration integ treg and tregs and tregs and tregs and tregs and tregs and tregs and tregs and tregs and tregs and tregs and tregs and效应。我们还构建了一个体外系统，其中FOXP3和BATF合作以促进效应子Treg的分化：我们透露，通过强行表达幼稚CD4 T细胞上的Foxp3和BATF并应用TCR刺激，它显示出与效应子Treg相似的基因表达。（b）FOXP3/C-MYC途径在TCR依赖性Treg组织适应中的作用和机制：我们透露FOXP3 A384T突变选择性地损害了效应子TREG依赖性TCR依赖性C-MYC表达诱导和增殖。然后，我们进行了剪切和TAG方法的设置，以阐明其分子机制。（c）Treg组织适应性控制和克隆选择的显着性的效应Treg的异质性：先前的单细胞RNA和TCR-SEQ分析表明，在组织中侵入和增殖的效应Treg克隆被FOXP3 A384T突变和四种类型的TCR Chronotypes鉴定出来。今年，我们发现其中一个因素可以为Tregs提供抑制A384T小鼠肺部炎症的能力。由于产生TCR后源性小鼠，因此发现表达该TCR时型的细胞分化为Tregs并积聚在区域肺淋巴结中以激活它们。

项目成果

期刊论文数量（41）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Tissue-specific deficiency of clonally expanded regulatory T cells underlies tissue-restricted inflammation in Foxp3 A384T mutant mice

克隆扩增的调节性 T 细胞的组织特异性缺陷是 Foxp3 A384T 突变小鼠组织限制性炎症的基础

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshimichi Hoshiya;Ryuichi Murakami;Shohei Hori
通讯作者：
Shohei Hori

Molecular control of Treg cell differentiation and function by Foxp3 and TCR signals.

Foxp3 和 TCR 信号对 Treg 细胞分化和功能的分子控制。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
本橋ほづみ;赤池孝章;Shohei Hori
通讯作者：
Shohei Hori

Tregとアレルギー

Tregs 和过敏

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sakamoto Mariko;Murata Yoji;Tanaka Daisuke;Kakuchi Yuka;Okamoto Takeshi;Hazama Daisuke;Saito Yasuyuki;Kotani Takenori;Ohnishi Hiroshi;Miyasaka Masayuki;Fujisawa Masato;Matozaki Takashi;Masaki Tanaka;小泉修一;堀昌平
通讯作者：
堀昌平

Functional analysis of Foxp3 and its mutants by retroviral transduction of murine primary CD4(+) T Cells.

通过逆转录病毒转导小鼠原代 CD4( ) T 细胞对 Foxp3 及其突变体进行功能分析。