マウス扁桃体における短縮型ジストロフィンDp140欠損に併う自閉症様病態の解明

小鼠杏仁核中与截短肌营养不良蛋白 Dp140 缺乏相关的自闭症样病理学的阐明

基本信息

批准号：
21J10198
负责人：
橋本泰昌
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Kansai Medical University (2022)Tokyo Medical and Dental University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

【研究の目的】デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、ジストロフィンが欠損することで四肢の筋力や心機能低下だけでなく、脳症状も呈する。ジストロフィンの短いアイソフォームであるDp140は胎生期に高発現し、神経発達分子と関連している。Dp140欠損は、臨床的に自閉スペクトラム症（ASD）および注意欠如・多動症（ADHD）と関連するといわれてきたが、その詳細な病態メカニズムは理解されていなかった。【研究方法】DMD患者と同じ遺伝子変異を有する2種類のDMDモデルマウスを用いて、マウス脳Dp140の欠損および回復における神経病態を評価した。野生型マウス（C57BL/6J）と、マウスDmd遺伝子のエクソン23点変異によりDp427が単独欠損したC57BL/6J-mdx23マウスと、エクソン52欠失変異によりDp427、Dp260（網膜のみ発現）およびDp140が欠損したC57BL/6J-mdx52マウスを用いた。【結果】mdx52マウスでは、社会性行動異常が観察され、扁桃体外側基底核（BLA）にある錐体神経細胞での興奮性シナプス後電流（EPSC）の振幅低下、内側前頭前野からBLAの錐体神経細胞へ投射されるグルタミン酸放出の減少、シナプス前終末にあるグルタミン酸輸送体の小胞型グルタミン酸トランスポーター（VGLUT1）の発現低下、および興奮性シナプス前終末にあるシナプス小胞数の減少を認めた。さらに、エクソン53スキップを誘導するアンチセンス核酸医薬の脳室内投与、またはDp140 mRNA薬のBLA投与で、Dp140を回復させることで、mdx52マウスBLAにおける社会性行動、電気生理学的異常およびVGLUT1発現が改善された。これらの結果から、Dp140がグルタミン酸放出の制御に影響を及ぼすことで、社会性行動に関与している可能性が示唆された。

[研究目的] Duchenne肌肉营养不良症（DMD）是肌营养不良蛋白的缺陷，不仅会导致四肢和心脏功能中的低血压，而且会导致脑症状。 DP140是肌营养不良蛋白的短同工型，在胎儿寿命中高度表达，并且与神经发育分子有关。 DP140缺乏症在临床上与自闭症谱系障碍（ASD）和注意力缺陷多动障碍（ADHD）相关，但尚未了解其详细的病理机制。研究方法与DMD患者具有相同基因突变的两种DMD模型小鼠用于评估小鼠脑DP140缺乏和恢复的神经病理学。野生型小鼠（C57BL/6J）和C57BL/6J-MDX23小鼠，其中DP427由于外显子DMD基因的23点突变而缺乏DP427，C57BL/6J-MDX52小鼠仅在DP427，DP427，DP260（dp260）（dp260）（dp260 and def execeed execed and def execep1）和DP152小鼠（Exect）突变。 [Results] Social behavioral abnormalities were observed in mdx52 mice, with reduced amplitude of excitatory postsynaptic current (EPSC) in pyramidal neurons located in the lateral basal ganglia (BLA), decreased glutamate release projected from the medial prefrontal cortex to pyramidal neurons of BLA, decreased expression of vesicle-type glutamate transporter （vglut1）在突触前末端，并减少兴奋性突触前末端处的突触囊泡数量。此外，用脑室室内给药恢复DP140，可诱导外显子53跳过或BLA施用DP140 mRNA药物，改善社会病，电生理异常和MDX52小鼠BLA中的VGLUT1表达。这些结果表明，DP140可能通过影响谷氨酸释放的调节来参与社会行为。